糖尿病肾病，口服药物的选择

目前，临床运用的口服降糖药主要有磺脲类、格列奈类、双胍类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。如果患者合并慢性肾脏病（CKD），这些药物如何选用，有哪些注意事项？本篇将就称为胰岛素促泌剂的磺脲类和格列奈类作解读。 【典型病例】 　　患者男，62岁，患2型糖尿病10年，曾用二甲双胍（0.5g/次，3次/天，口服）、格列美脲（2mg/次，每日2次）控制血糖，血糖控制欠佳，尤其是餐后血糖达15~16mmol/L。1月前查尿常规示蛋白“ ”，肾功能示尿素氮13.6mmol/L，血肌酐266μmol/L，考虑“2型糖尿病并糖尿病肾病”，建议患者停用口服药，改用胰岛素治疗，患者拒绝，坚持要求服用口服降糖药，给予格列喹酮30mg/次，3次/天，口服。 【解析】 磺脲类，且用且谨慎 　　慢性肾脏病（CKD）是指肾脏结构或功能异常持续超3个月，包括白蛋白尿（如尿白蛋白排泄率≥30mg/24h或尿白蛋白/肌酐比值≥30mg/g）、尿沉渣异常、由于肾小管功能异常导致的电解质及其他异常、影像学检查有结构异常、有肾脏移植病史以及估算肾小球率过滤（eGFR）＜60ml/（min?1.73m2），病因有原发性肾病（如慢性肾炎、肾病综合征等）、继发性肾病（如糖尿病肾病、高血压肾病等）。而eGFR是评价肾脏功能的重要指标之一，适合我国CKD患者的eGFR（估算肾小球率过滤）公式为：eGFR【ml/（min?1.73m2）】=175?Scr-1.234（mg/dl）?年龄-0.179（女性?0.79）。依据eGFR可将CKD分期如下：GFR≥90ml/（min?1.73m2）为1期，60~89ml/（min?1.73m2）为2期，45~59 ml/（min?1.73m2）为3a期，30~44ml/（min?1.73m2）为3b期，15~29ml/（min?1.73m2）为4期，＜15ml/（min?1.73m2）为5期，而且，依据eGFR的分期，是决定2型糖尿病合并CKD用药的“一杆秤”。 　　2型糖尿病合并CKD患者的用药需尤为谨慎，不应增加低血糖发生的风险，糖化血红蛋白可适当放宽在7%-9%。因此第一代磺脲类药物如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲等，药物原型及其活性代谢产物主要依赖肾脏排泄，CKD时半衰期延长，低血糖风险增加，故禁用于该类患者。在第二代磺脲类药物中，格列本脲和格列美脲的半衰期较长，其活性代谢产物大部分经肾脏排泄，可在CKD患者体内积聚引起低血糖，二者均用于CKD1~2期的患者（格列本脲减量，格列美脲无需减量），但前者在3~5期禁用，后者在3a期减量期，禁用于3b~5期。格列吡嗪和格列齐特的低血糖风险小于上述二者，它们均用于CKD1~2期患者无需调整剂量，且禁用于4~5期，不同的是格列吡嗪在3期减量应用，格列齐特在3a期减量应用，3b期慎用。格列吡嗪和格列齐特各有控释及缓释剂型，使用时应从最小剂量起始，并严密监测血糖。 　　而格列喹酮作为胰岛素短效促泌剂，代谢产物无降糖作用且大部分从粪便排泄，受肾功能影响较小，临床医生习惯将其应用于2型糖尿病合并CKD患者。但格列喹酮并非CKD患者的“万能药”，其用于CKD1~3期的患者无需调整剂量，在4期慎用，5期禁用。经计算病例中患者eGFR为21.4 ml/（min?1.73m2），属CKD4期，当停用二甲双胍、格列美脲，但格列喹酮应用经验有限，建议慎用。那么，此时选择何种口服降糖药较为适宜？ 格列奈类，瑞格列奈最“受宠” 　　格列奈类降糖药为非磺脲类胰岛素促泌剂，主要通过刺激早相胰岛素分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用时间短的特点，即“快进快出”，其低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻，临床常用的代表药物为那格列奈和瑞格列奈。那格列奈及其代谢产物83%经肾脏排泄，而瑞格列奈及其代谢产物仅8%经肾脏排泄。随着肾功能的降低，那格列奈及其代谢产物在体内蓄积，易诱发低血糖；研究表明瑞格列奈在CKD患者体内无蓄积，低血糖发生率明显更低。 　　那格列奈用于CKD1~3a期患者时，无需调整剂量，在3b~4期减量，在5期禁用。瑞格列奈在CKD患者最“受宠”，因为1~5期的患者均可运用且无需调整剂量，只需起始用药时从0.5mg/次起始。证据表明血液透析对于瑞格列奈的清除并无影响，所以瑞格列奈是唯一有证据能运用于透析患者的口服降糖药。 　　综上，病例中患者的口服降糖药可选择格列奈类，比较好是瑞格列奈片，以加强控制餐后血糖。